Después de más de 30 años de esta epidemia y de múltiples investigaciones en esta área, el desarrollo de una vacuna profiláctica y/o terapéutica sigue siendo el principal reto. Se han estudiado múltiples modelos de vacunas, entre las que se cuentan virus inactivados, vivos atenuados, construcciones moleculares de viriones y plásmidos modificados, entre otros, con el fin de encontrar el diseño que logre inducir una respuesta inmune efectiva que perdure en el tiempo.
Una de las dificultades en el desarrollo de una vacuna para el VIH es la gran diversidad de las secuencias, por lo cual encontrar un diseño que proteja contra una amplia gama de cepas VIH es muy complejo. Además de lo anterior, es importante que la vacuna profiláctica y/o terapéutica sea de bajo costo, dado que tecnologías altamente costosas puede llevar a que países subdesarrollados con alta prevalencia de infección no tengan acceso a esta. Otras limitaciones se centran en la dificultad de usar los modelos animales existentes y la extrapolación de los resultados y los problemas logísticos asociados con la realización de múltiples ensayos clínicos. Muchos de los estudios desarrollados para inducir una respuesta humoral, ya sea utilizando fragmentos proteicos u otra estrategia, se han asociado con la producción de anticuerpos; sin embargo, dicha respuesta carece de actividad neutralizante frente a diversas cepas y aislados virales, limitando su uso. Las estrategias enfocadas en el desarrollo de una respuesta de linfocitos T están siendo reevaluadas por la necesidad de que esta respuesta se complemente con una respuesta humoral, para que en conjunto sea posible evitar la infección. Los esquemas de vacunación recientemente desarrollados han permitido mejorar la inmunogenicidad de las vacunas e inducir una mejor respuesta inmune; se están trabajando esquemas donde se adoptan varios diseños de vacunas, puesto que utilizar diversas combinaciones de vectores virales y/o varios epítopes de VIH pueden inducir tanto una respuesta celular como humoral; de hecho, el desarrollo más significativo en esta área se observó en el ensayo RV144, el cual combina el uso de un vector viral recombinante (ALVAC-HIV) con una molécula monovalente de lagp120 (AIDSVAX B/E), y es lo que en la actualidad ha creado grandes expectativas en el desarrollo de una vacuna exitosa.